Giải được thành lập ngày 20 tháng 8 năm 1920 sau cuộc họp giữa các đội Akron Pros, Canton Bulldogs, Cleveland Indians, và Dayton Triangles (ngày nay đều đã giải thể) tại Ohio. Sau nhiều nỗ lực thì đến tháng 9 cùng năm giải bắt đầu thi đấu với 14 đội. Chỉ có 2 đội là Arizonia và Chicago hiện còn thi đấu. Năm 1933 giải được chia làm 2 giải nhỏ nhưng kiểu này đã giải thể năm 1947. 3 năm sau giải nhận một số đội từ AAFC (giải đã hủy). Năm 1960, giải có đối thủ cạnh tranh là giải AFC nhưng 2 giải đã tổ chức trận chung kết giữa 2 nhà vô địch năm 1966 và AFC sáp nhập vào giải NFL. Giải được chia thành hai conference là AFC (các đội từ AFL trước đó) và NFC (các đội từ NFL trước đó). Năm 2002 với sự tham gia của đội Houston, số đội là 32, nhiều nhất trong các giải nhà nghề Mỹ. Điều đặc biệt là giải có đội ở thành phố 100,000 dân, Green Bay, biến thành phố này trở thành thành phố nhỏ nhất có đội trong các giải thể thao chuyên nghiệp Bắc Mỹ.